这时北方的战乱已愈演愈烈，西晋朝廷名存实亡。镇压石冰起义军有功的陈敏被封广陵相，自谓勇略无敌，渐有割据江东之心。永兴二年(305年)，东海王司马越为在诸王争权战争中打败对手，起用陈敏为右将军、前锋都督。陈敏见晋廷衰乱，遂于十二月据历阳(今安徽和县)起兵反晋，命其弟陈恢及部将钱端南攻江州(治今南昌)，弟陈斌东攻各郡。晋扬州刺史刘机、丹杨太守王旷、江州刺史应邈皆弃城而逃。陈敏占据江东，自称大司马、都督江东诸军事，任命当地豪强、名士顾荣、周圯等40余人为将军、太守。并假称奉诏自长江入沔、汉迎接晋惠帝。时执掌朝权的河间王司马颙以张光为顺阳太守，率步骑5000向荆州增援。刘弘命陶侃和武陵太守苗光屯兵夏口(今武汉)，南平太守应詹领水军为后援。

　　此时，陶侃已被刘弘命为江夏太守，另封应扬将军，率军抵御陈恢。陶侃备设仪仗，把母亲迎人官舍，乡里人都认为他很光荣。但陶侃与陈敏为同郡，又同岁举吏。因此有人对陶侃居大郡，统强兵颇有猜疑。随郡内史扈环便到刘弘处挑拔他和陶侃的关系，他对刘弘说：“侃与敏有乡里之旧，居大郡，统强兵，脱有异志，则荆州无东门矣。”刘弘则说：“侃之忠能，吾得之已久，岂有是乎”(《晋书·陶侃传》)！陶侃暗中闻知此事，立即派儿子陶洪和侄子陶臻去见刘弘，陈说情况，以解开刘弘的疑点。刘弘用人不疑，任他们为参军，给了他们许多赏赐把他们打发回去。时陈敏令陈恢军直逼武昌(今湖北鄂州)，刘弘让陶侃兼任前锋督护，率军抵御。

　　陶侃把运输船改作战舰，有人说这样作不妥，陶侃说：“用官物讨官贼，但须列上有本末耳”(《晋书·陶侃传》)。于是攻打陈恢，连败其军。又与皮初、张光、苗光各军于长岐(湖北黄陂西南)迎击钱端。晋军以皮初率步军诱敌深入，张光、陶侃率步骑伏于岸上，苗光领水军藏舟于沔水之中，待皮初部诱钱端主力进入伏击圈后，水陆伏兵齐出，发动猛攻，大败钱端军。陶侃“戎政齐肃，凡有虏获，皆分士卒，身无私焉”(《晋书·陶侃传》)。

　　陶侃这两次战绩，奠定了他在荆州地区军事上的地位，成为当时颇有才能的地方将领。光熙元年(306)，刘弘病故。不久，陶侃亦因母病故去职。

　　陶侃在家守丧期间，江南的政治形势又发生了变化。永嘉元年(307年)西晋宗室琅邪王司马睿和大士族王导渡江进驻建邺。司马睿是“八王之乱”中最后一个权臣东海王司马越的死党。他看到西晋洛阳政权已处在崩解之势，就利用司马越派他镇守建邺之机割据江东。当时司马睿占据的只是下游扬州一带。上游的广大地区有流民势力在活动，也有洛阳朝廷署置的都督刺史。没有稳固的上游，下游建邺就无安全可言。永嘉五年(311年)，司马睿以王敦为都督征讨诸军事，统甘卓、周访等沿江西上。至江州，与华轶的势力相遇。

　　华轶也是东海王越的亲信。永嘉中任江州刺史。“在州甚有威惠，州之豪士接以友道，得江表之欢心，流亡之士赴之如归”(《晋书·华轶传》)。华轶如此有势力而“自以受洛京所遣，而为寿春所督，时洛京尚存，不能祗承元帝教命”(《晋书·华轶传》)。尽管同属一个派系，但新的利害已使他们势同水火。

　　陶侃丧期满后，也与东海王越拉上关系。司马越以他为参军，督护江州诸军事。有了这层关系，再加上陶侃的声望，华轶表陶侃为扬武将军，率兵三千，屯夏口。而陶侃的侄子臻当了华轶的参军。华轶与司马睿矛盾越来越尖锐，陶臻左右为难，便说自己有病，对陶侃说：“华彦夏有忧天下之志，而才能不足，且与琅邪不平，恐怕事难办成”(《晋书·陶侃传》)。陶侃觉得背弃华轶，有违忠义，因此大怒，派陶臻回到华轶处。陶臻却偷偷跑到建康，这使司马睿非常高兴，“命臻为参军，加侃奋威将军，假赤幢曲盖轺车、鼓吹。侃乃与华轶告绝”(《晋书·陶侃传》)。

　　陶侃的“告绝”，使华轶元气大伤。华轶兵败被杀，陶侃也官升龙骧将军、武昌太守。陶侃曾宣言“资于事父以事君”，但关键时刻仍背弃华轶。对陶侃的这种行为，当时人无所指斥，史家亦未加以诟病。这说明，两晋时期士族官僚行事以家族门第利益为归依的风气之盛。

　　当时天下饥荒，山中贼众常常在江上打劫。陶侃令手下众将领装扮成商船行在江上来引诱劫贼，果然山贼来到，被抓获十几人，回来后经过审问，才知道这些人原来是西阳王司马漾的左右部下，陶侃十分不满，即刻派人去到司马漾处，逼他把以前的劫贼都交出来，陶侃在钓台整阵作后继。司马漾只得捆送帐下二十人，陶侃把他们全部斩杀。从此以后，水陆肃清，流亡的人都纷纷归投他，陶侃把自己当时所有资财全部分发给他们。又在郡东设立夷市，大收其利。

　　永嘉年间，巴蜀流民分布在荆、湘之间，屡为官吏、土民所侵害。永嘉五年(311年)春，晋湘州刺史荀眺欲以造反罪杀尽流民，流民四、五万家被迫起义反晋，共推蜀中才子，时任晋醴陵令的杜弢为首领。杜弢自称梁、益二州牧，领湘州刺史。四月，杜弢起义军攻长沙(今属湖南)。五月，荀眺弃城逃奔广州，被起义军擒获。后伪降于征南将军山简，任广汉太守，击毙率众来攻的湘州郭察，南破零陵(今属湖南)、桂阳(今湖南郴州)，东攻武昌(今湖北鄂州)，杀晋官吏甚众。

　　永嘉六年(312年)，晋荆州刺史王澄屡攻杜弢，均被起义军击败。晋琅玡王司马睿遣周顗接任荆州刺史。建平流民傅密等投奔杜弢。杜弢别将王真(一说王贡)袭沔阳(今湖北沔阳西南)，周顗狼狈失守。晋庭只得遣陶侃率寻阳太守周访、历阳内史甘卓诸军共同镇压杜弢起义军，征讨都督王敦进屯豫章(今江西南昌)为诸军后援。

　　建兴元年(313年)八月，杜弢围周顗于浔水城(今湖北黄梅县西南)，陶侃使明威将军朱伺救援，杜弢退保冷口(今湖北蕲春县西南蕲州镇东南)。陶侃对诸将说：“此贼必更步向武昌，吾宜还城，昼夜三日行可至。卿等认能忍饥斗邪？”部将吴寄说：“要欲十日忍饥，昼当击贼，夜分捕鱼，足以相济”(《晋书·陶侃传》)。陶侃率军抄近路连续行军三昼夜，在武昌周围埋伏下来。义军果然增兵来攻，陶侃又遣朱伺率伏兵迎击杜弢，大破义军，获其辎重，杀伤甚重，杜弢撤归长沙。

　　陶侃派参军王贡去到王敦处报捷，王敦说：“若无陶侯，便失荆州矣。伯仁方入境，便为贼所破，不知那得刺史？”王贡回答说：“鄙州方有事难，非陶龙骧莫可”(《晋书·陶侃传》)。王敦认为他说得有理，即表陶侃为使持节、宁远将军、南蛮校尉、荆州刺史，领西阳、江夏、武昌，镇于沌口，又屯沔江(今湖北武汉汉阳西南)。十月，陶侃又率周访等进击杜弢，再破义军。

　　陶侃派朱伺讨江夏，大获全胜，王冲自称荆州刺史，占据江陵。建兴二年(314年)三月，王贡回来后，背叛陶侃，假作陶侃命令，以杜曾为前锋大督护，进军斩杀了王冲，把他的手下众人全部俘虏。陶侃召见杜曾不到，王贡害怕自己假造命令被陶侃降罪，于是和杜曾举兵反叛，在沌阳大败陶侃的督护郑攀，又在沔口大败朱伺。陶侃想撤往滠中(今湖北孝感、黄陂二县以南)，部将张奕想反叛陶侃，于是对陶侃说：“贼至而动，众必不可”(《晋书·陶侃传》)。陶侃于是犹豫不决没有前进，不久之后，义军到来，果然陶侃军队战败。再战，陶侃的坐船被叛军钩住，陶侃惊慌失策，幸亏他跳上一只小船，朱伺拼力战敌，加上周访救援陶侃，击败杜弢军，才得以逃脱。张奕也趁机投降敌军。

　　这次惨败使陶侃被降罪免官，但王敦感到，要消灭流民的起义，还是非得陶侃不可。于是，他让陶侃“白衣领职”。

　　建兴三年(315年)二月，王敦命陶侃、甘卓等进攻杜弢。陶侃率周访等进军入湘，派都尉杨举为先锋，大败杜弢，屯兵于城西。因此战有功，陶侃的佐史辞对王敦说：“州将陶使君孤根特立，从微至著，忠允之功，所在有效。出佐南夏，辅翼刘征南，前遇张昌，后属陈敏，侃以偏旅，独当大寇，无征不克，群丑破灭。近者王如乱北，杜弢跨南，二征奔走，一州星驰，其余郡县，所在土崩。侃招携以礼，怀远以德，子来之众，前后累至。奉承指授，独守危厄，人往不动，人离不散。往年董督，径造湘城，志陵云霄，神机独断。徒以军少粮悬，不果献捷。然杜弢慑惧，来还夏口，未经信宿，建平流人迎贼俱叛。侃即回军溯流，芟夷丑类，至使西门不键，华圻无虞者，侃之功也。明将军愍此荆楚，救命涂炭，使侃统领穷残之余，寒者衣之，饥者食之，比屋相庆，有若挟纩。江滨孤危，地非重险，非可单军独能保固，故移就高莋，以避其冲。贼轻易先至，大众在后，侃距战经日，杀其名帅。贼寻犬羊相结，并力来攻，侃以忠臣之节，义无退顾，被坚执锐，身当戎行，将士奋击，莫不用命。当时死者不可胜数。贼众参伍，更息更战。侃以孤军一队，力不独御，量宜取全，以俟后举。而主者责侃，重加黜削。侃性谦冲，功成身退，今奉还所受，唯恐稽迟。然某等区区，实恐理失于内，事败于外，豪厘之差，将致千里，使荆蛮乖离，西嵎不守，唇亡齿寒，侵逼无限也”(《晋书·陶侃传》)。于是陶侃被恢复官职。

　　陶侃率军与义军前后数十战，起义军伤亡甚大，杜弢最后向司马睿请降，司马睿任命其为巴东监军。但晋军诸将依旧不断进攻，杜弢不胜愤怒，杀晋前南海太守王运，重新起义。遣部将杜弘、张彦杀临川史谢擒，攻陷豫章。三月，周访击张彦，斩之，杜弘奔临贺(今广西贺县东南贺街)。八月，杜弢的将领王贡带三千精兵劫断官运，直向武昌。陶侃派伏波将军陶延夜中赶往巴陵，掩其不备，大败敌军，斩杀千余人，俘虏万余人。王贡逃还湘城，整军再战，陶侃远远地对他说：“杜弢为益州吏，盗用库钱，父死不奔丧。卿本佳人，何为随之也？天下宁有白头贼乎”(《晋书·陶侃传》)！王贡听了，面显惭色，陶侃心里明白他心有所动，于是继续写信劝降，还剪断自己的头发作为信物，王贡终于投降陶侃。起义军溃散，杜弢逃走，死于途中。陶侃与南平太守应詹进占长沙。历时四年的杜弢流民起义终于被陶侃等镇压。

　　这时，长江上游的荆、湘、江等州已在王敦控制之下。司马睿割据江南的形势已成。在这个过程中，陶侃无疑是起了重要作用。

　　但王敦此时对陶侃屡立战功感到特别不安，于是产生了很深的嫉妒之心。陶侃“将还江陵，欲诣敦别，皇甫方回及朱伺等谏，以为不可。侃不从。敦果留侃不遣，左转广州刺史、平越中郎将”(《晋书·陶侃传》)。王敦不欲陶侃掌荆州，是怕其功高难制。另一方面主要是因荆州处上流，王敦正欲专制朝权，当然不愿荆州假手他人。王敦以其从弟王廙为荆州。陶侃都将以王敦处事不公，起兵抵制，并拒绝去南方。王敦认为这是陶侃指使，王敦大怒，披甲执矛，想要杀陶侃，出而复回，如此往返三四次，陶侃正色说：“使君之雄断，当裁天下，何此不决乎”(《晋书·陶侃传》)！于是起身去厕所。咨议参军梅陶、长史陈颁对王敦说：“周访与侃亲姻，如左右手，安有断人左手而右手不应者乎”(《晋书·陶侃传》)！王敦才改变主意，设宴欢送。陶侃见得以成行，连夜便发。途经豫章，见周访，不禁泪流满面：“非卿外援，我殆不免”(《晋书·陶侃传》)！

　　两晋之际，门阀士族的统治秩序受到破坏。一些政治上受压抑的寒门企图利用这个机会在政治上树立势力。然而，由于门阀士族势力依然强大以及他们自身力量不足等原因，所以难逃失败厄运。陈敏即是这方面的典型例证。他们要想谋求政治上的出路，只有依附于某一士族势力。这样，他们就仍处在被驱使、受摆布的地位。陶侃的这一经历正反映了当时寒门在政治上的处境。

　　陶侃将入广州，逢杜弢余部杜弘与温劭等占据广州。闻陶侃将至，杜弘企图利用诈降偷袭。陶侃识破其诈，布兵设阵，一举将杜弘击溃。诸将都请求乘胜攻打温邵，陶侃笑著说：“吾威名已著，何事遣兵，但一函纸自足耳”(《晋书·陶侃传》)。竟一封信将温劭吓跑，被陶侃军在始兴抓获，陶侃遂进据广州。陶侃因功被封为柴桑侯，食邑四千户。

　　广州当时受战乱影响较小，境内较为安定。陶侃自从军十余年间，已功名卓著。虽然受王敦排挤，但他并不甘心于在边州当刺史。陶侃在州无事，便早晨起来把一百块砖从斋里搬运到院中，晚又再把这些砖一块块地搬回屋里。有人问其中的原故，陶侃说：“吾方致力中原，过尔优逸，恐不堪事”(《晋书·陶侃传》)。人们都十分佩服，他勤力励志竟达至此。就这样，他在广州一直呆了十年。